Xenical

farmakodynamik

Xenical er en specifik hæmmer af mave-tarm lipaser med en langvarig effekt. Dens terapeutiske virkning udføres i lumen i maven og tyndtarmen og består i dannelsen af ??en kovalent binding med den aktive serine region i gastrisk og bugspytkirtlen lipaser. I dette tilfælde mister et inaktiveret enzym sin evne til at nedbryde madfedt i form af triglycerider til absorberbare frie fedtsyrer og monoglycerider. Da ufordøjede triglycerider ikke absorberes, fører det resulterende fald i kalorieindtag til et fald i kropsvægt. Således udføres lægemidlets terapeutiske virkning uden absorption i den systemiske cirkulation.

Afhængigt af resultaterne af fedtindholdet i fæces begynder virkningen af ??orlistat 24-48 timer efter indtagelse. Efter seponering af medikamentet vender fedtindholdet i fæces efter 48-72 timer normalt tilbage til det niveau, der opstod før behandlingsstart.

Farmakokinetik

• Suge -  Hos frivillige med normal kropsvægt og fedme er lægemidlets systemiske virkning minimal. 8 timer efter oral administration af lægemidlet kunne uændret orlistat i plasma ikke bestemmes, hvilket betyder, at dets koncentrationer er under niveauet på 5 ng / ml. 
  Generelt blev der efter indgivelse af terapeutiske doser kun påvist uændret orlistat i plasma kun i sjældne tilfælde, medens koncentrationerne var ekstremt små (<10 ng / ml eller 0,02 μmol). Der var ingen tegn på kumulation, dette bekræfter, at absorptionen af ??lægemidlet er minimal.
• Distribution - Distributionsvolumen kan ikke bestemmes, da lægemidlet er meget dårligt absorberet. In vitro er orlistat mere end 99% bundet til plasmaproteiner (hovedsageligt lipoproteiner og albumin). I minimale mængder kan orlistat trænge ind i røde blodlegemer.
• Metabolisme - Ud fra de data, der er opnået i dyreforsøget, udføres metabolismen af ??orlistat hovedsageligt i tarmvæggen. I en undersøgelse med overvægtige mennesker blev det konstateret, at cirka 42% af den minimale fraktion af lægemidlet, der gennemgår systemisk absorption, står for to hovedmetabolitter - M1 (fireleddet hydrolyseret lactonring) og M3 (M1 med spaltet N- formylleucinrest). 
  Molekyler M1 og M3 har en åben ß-lactonring og hæmmer ekstremt svagt lipase (henholdsvis 1000 og 2500 gange svagere end orlistat). I betragtning af en sådan lav inhiberende aktivitet og lave plasmakoncentrationer (i gennemsnit henholdsvis 26 og 108 ng / ml) efter indtagelse af terapeutiske doser betragtes disse metabolitter farmakologisk inaktive.
• Opdræt- Undersøgelser hos personer med normal og overvægtigt har vist, at den vigtigste eliminationsvej er eliminering af ikke-absorberbart stof med fæces. Med fæces blev ca. 97% af den accepterede dosis af lægemidlet udskilt, med 83% i form af uændret orlistat. 
  Den totale renale udskillelse af alle stoffer, der strukturelt er forbundet med orlistat, er mindre end 2% af den indtagne dosis. Tiden til fuldstændig eliminering af medikamentet fra kroppen (med fæces og urin) er 3-5 dage. Forholdet mellem orlistatudskillelsesveje hos frivillige med normal og overvægt var det samme. Både orlistat og metabolitter M1 og M3 kan udskilles med galden.
• Farmakokinetik i specielle kliniske grupper - Plasmakoncentrationer af orlistat og dets metabolitter (M1 og M3) hos børn adskiller sig ikke fra hos voksne når man sammenligner de samme doser af lægemidlet. Den daglige udskillelse af fedt med fæces udgjorde 27% af fødeindtagelsen under orlistat-behandling og 7%, når man tog placebo.

Indikationer om lægemidlet Xenical

Langtidsbehandling af patienter med overvægt eller patienter med overvægt, inklusive at have risikofaktorer forbundet med fedme, i kombination med en moderat hypokalorisk diæt;

i kombination med hypoglykæmiske lægemidler (metformin, sulfonylureaderivater og / eller insulin) eller en moderat hypokalorisk diæt hos patienter med diabetes type 2, der er overvægtige eller fede.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for lægemidlet eller andre komponenter indeholdt i kapslen; kronisk malabsorptionssyndrom; kolestase.

Graviditet og amning

I undersøgelser af reproduktionstoksicitet hos dyr blev lægemidlets teratogene og embryotoksiske virkning ikke observeret. I fravær af en teratogen virkning hos dyr, bør en lignende virkning ikke forventes hos mennesker. På grund af manglen på kliniske data bør Xenical imidlertid ikke ordineres til gravide kvinder.

Udskillelse af orlistat med modermælk er ikke undersøgt, det bør derfor ikke tages under amning.

Bivirkninger

Følgende kategorier bruges til at beskrive hyppigheden af ??bivirkninger: meget ofte (≥1 / 10), ofte (≥1 / 100, <1/10), sjældent (≥1 / 1000, <1/100), sjældent ( ≥1 / 10000, <1/1000) og meget sjældent (<1/10000), inklusive isolerede tilfælde.

Bivirkninger på orlistat forekom hovedsageligt fra mave-tarmkanalen og skyldtes lægemidlets farmakologiske virkning, som forhindrer absorption af madfedt. Meget ofte blev der observeret fænomener som olieagtig udledning fra rektum, gas med en vis udtømning, tvingende trang til afføring, steatorrhea, øget frekvens af tarmbevægelser, løs afføring, flatulens, mavesmerter eller ubehag.

Deres frekvens stiger med stigende fedtindhold i fødevarer. Patienter skal informeres om muligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen og undervises i, hvordan man kan eliminere dem ved bedre diæt, især i forhold til mængden af ??fedt, der er indeholdt i den. Brug af en fedtfattig diæt reducerer sandsynligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen og hjælper derved patienter med at kontrollere og regulere fedtindtagelse.

Som regel er disse bivirkninger milde og kortvarige. De forekom i de tidlige stadier af behandlingen (i de første 3 måneder), og de fleste patienter havde ikke mere end en episode af sådanne reaktioner.

I behandlingen af ??Xenical forekommer følgende bivirkninger fra mave-tarmkanalen ofte "blød" afføring, smerter eller ubehag i endetarmen, fækal inkontinens, oppustethed, tandskade, tandkødssygdom.

Det blev også bemærket meget ofte - hovedpine, øvre luftvejsinfektioner, influenza; ofte - infektioner i nedre luftvej, urinvejsinfektioner, dysmenoré, angst, svaghed.

Sjældne tilfælde af allergiske reaktioner er beskrevet, hvor de vigtigste kliniske symptomer var kløe, udslæt, urticaria, angioødem, bronkospasme og anafylaksi.

Meget sjældne tilfælde af bullous udslæt, en stigning i aktiviteten af ??transaminaser og alkalisk fosfatase samt individuelle, muligvis alvorlige tilfælde af udvikling af hepatitis, er beskrevet (et årsagsforhold til Xenical eller patophysiologisk udviklingsmekanismer er ikke blevet påvist ).

Med den samtidige udnævnelse af Xenical og antikoagulantia har der været tilfælde af et fald i protrombin, en stigning i MNO.

Der er rapporteret tilfælde af rektal blødning, diverticulitis, pancreatitis og cholelithiasis (hyppighed af forekomst ukendt).

Hos patienter med type 2-diabetes mellitus var arten og hyppigheden af ??bivirkninger sammenlignelig med dem hos personer uden diabetes med overvægt og fedme. De eneste nye bivirkninger, der opstod med en frekvens på> 2% og ≥1% sammenlignet med placebo, var hypoglykæmiske tilstande (hvilket kunne skyldes forbedret kompensation for kulhydratmetabolisme) og oppustethed.

Interaktion

Der var ingen interaktion med amitriptylin, atorvastatin, biguanider, digoxin, fibrater, fluoxetin, losartan, phenytoin, orale prævention, phentermin, pravastatin, warfarin, nifedipin GITS (gastrointestinal terapeutisk system) og nifedipin langsom frigivelse, sibutramin eller alkohol på lægemiddelinteraktionsundersøgelser). Det er imidlertid nødvendigt at overvåge ydelsen af ??MNO med samtidig behandling med warfarin eller andre orale antikoagulantia.

Ved samtidig administration med Xenical blev der observeret et fald i absorptionen af ??vitamin A, D, E, K og beta-caroten. Hvis multivitaminer anbefales, skal de tages mindst 2 timer efter indtagelse af Xenical eller ved sengetid.

Med den samtidige indgivelse af Xenical og cyclosporin blev der observeret et fald i plasmakoncentrationer af cyclosporin, derfor anbefales en hyppigere bestemmelse af plasma-cyclosporinkoncentrationer med samtidig administration af cyclosporin og Xenical.

Ved ordinering af amiodaron under Xenical-behandling blev der observeret et fald i den systemiske eksponering af amiodaron og desethylamiodarone (med 25-30%), men på grund af den komplekse farmakokinetik af amiodaron er den kliniske betydning af dette fænomen ikke klar. Tilsætningen af ??Xenical til langtidsbehandling med amiodaron kan muligvis føre til et fald i den terapeutiske virkning af amiodaron.

Samtidig indgivelse af Xenical og acarbose bør undgås på grund af manglende farmakokinetiske undersøgelser.

Dosering og administration

Inde for voksne - 1 kapsel. (120 mg) med hvert hovedmåltid (i løbet af eller senest 1 time efter et måltid). Hvis du springer over et måltid, eller maden ikke indeholder fedt, kan du også springe et måltid over.

En stigning i dosen af ??orlistat i forhold til den anbefalede (120 mg 3 gange om dagen) fører ikke til en stigning i dens terapeutiske virkning. Dosisjustering hos ældre patienter er ikke påkrævet. Dosisjustering for nedsat lever- eller nyrefunktion er ikke påkrævet. Sikkerheden og effektiviteten af ??Xenical hos børn under 18 år er ikke fastlagt.

Overdosis

I kliniske studier på individer med normal kropsvægt og fede patienter blev enkeltdoser på 800 mg eller flere doser på 400 mg 3 gange om dagen i 15 dage ikke ledsaget af udseendet af signifikante bivirkninger. Derudover er der erfaring med brug af orlistat ved 240 mg 3 gange dagligt i 6 måneder hos overvægtige patienter, hvilket ikke ledsages af en signifikant stigning i hyppigheden af ??bivirkninger.

Symptomer: i tilfælde af overdosering blev enten rapporteret om fraværet af bivirkninger, eller bivirkninger adskiller sig ikke fra dem, der blev observeret, når man tog lægemidlet i terapeutiske doser.

Behandling: i tilfælde af en alvorlig overdosis Xenical anbefales det at observere patienten i 24 timer.

I henhold til undersøgelser på mennesker og dyr skal enhver systemisk virkning, der kan være forbundet med de lipaseinhiberende egenskaber hos orlistat, hurtigt være reversibel.

Specielle instruktioner

Xenical er effektiv med hensyn til langvarig kontrol af kropsvægt (reduktion af kropsvægt og dens vedligeholdelse på et nyt niveau, forebyggelse af gentagen vægtøgning). Xenical behandling forbedrer profilen af ??risikofaktorer og sygdomme forbundet med fedme, herunder hypercholesterolæmi, type 2 diabetes mellitus (NIDDM), nedsat glukosetolerance, hyperinsulinæmi, arteriel hypertension og et fald i visceralt fedt.

Når de anvendes i kombination med hypoglykæmiske lægemidler, såsom metformin, sulfonylurinstoffer og / eller insulinderivater hos patienter med type 2 diabetes mellitus (BMI ≥28 kg / m 2) eller fedme (BMI ≥30 kg / m 2) Xenical, i kombination med en moderat hypokalorisk diæt giver en yderligere forbedring i kompensationen for kulhydratmetabolismen.

I kliniske forsøg hos de fleste patienter forblev koncentrationerne af vitamin A, D, E, K og beta-caroten i løbet af to fulde år med orlistatbehandling inden for det normale interval. For at sikre tilstrækkeligt indtag af alle næringsstoffer kan multivitaminer ordineres.

Patienten skal have en afbalanceret, moderat hypokalorisk diæt, der ikke indeholder mere end 30% ernæringsværdi i form af fedt. En diæt rig på frugt og grøntsager anbefales. Det daglige indtag af fedt, kulhydrater og proteiner skal opdeles i tre hovedmetoder.

Sandsynligheden for bivirkninger fra mave-tarmkanalen kan stige, hvis Xenical tages mod en diæt rig på fedt (for eksempel 2000 kcal / dag, hvoraf mere end 30% er i form af fedt, hvilket svarer til cirka 67 g fedt ). Det daglige indtag af fedtstoffer skal opdeles i tre hoveddoser. Hvis Xenical tages sammen med mad, der er meget rig på fedt, øges sandsynligheden for mave-tarmreaktioner.

Hos patienter med type 2-diabetes mellitus ledsages et fald i kropsvægt under behandling med Xenical af en forbedring i kompensationen af ??kulhydratmetabolisme, hvilket muliggør eller kræver en reduktion i dosis af hypoglykæmiske lægemidler.