Pfizer Viagra

Hvordan behandles vi med Viagra?

Hvorfor Viagra kan forringe syn og hørelse, hvorfor det er ordineret til nyfødte, hvorfor det testes på kvinder, hvordan det hjalp hamstere med at få Nobelprisen, og hvordan nitrogenoxid deltager i en erektion.

Neurologiske forstyrrelser, hormonelle forstyrrelser, sygdomme i det kardiovaskulære system, kirurgi, diabetes, multippel sklerose, visse medikamenter, alkohol- eller narkotikaforgiftning og psykologiske problemer kan alle forårsage erektil dysfunktion (udtrykket "impotens", som det ofte kaldes, i en det medicinske miljø har allerede overlevet sig selv). Det er underligt, at det mest berømte stof til denne tilstand blev skabt til et helt andet formål.

En kur mod hypertensionssandwich

Under en sådan beskrivelse er lægemidlet sildenafil, der i dag sælges under mærkenavnet Viagra, samt Vasan, Sildenafil "North Star" (ja, der er et sådant navn, men ikke i ånden af ​​jade-tråde, men til ære for producent), Vizarsin, Dynamo, Maxigra, Potenzagra og Revazio. Medicinen blev udviklet i 1989 af ansatte på Pfizer-laboratoriet i byen Sandwich (denne lille by i det britiske amt Kent blev oprindeligt kaldt Sondwic, der kom fra ordene “sand” og “sted at handle”, så nu er det bedre at oversætte det som “SoundVidge”, og ikke hvordan man navngiver sandwich). Forskere ønskede at oprette et lægemiddel til forbedring af blodgennemstrømningen i myokardiet med koronar hjertesygdom og angina pectoris samt til at bekæmpe højt blodtryk (hypertension).

Men deres planer var ikke bestemt til at gå i opfyldelse: Kliniske undersøgelser har vist, at sildenafil stort set ikke har magt over hjertestrømmen. Men her huskede Pfizer-medarbejdere, hvordan de i deres første kliniske forsøg bemærkede en hyppig bivirkning af stoffet - spontan erektion. Så ideen kom op til at omskolere stoffet til behandling af erektil dysfunktion, og da det rammer 31% af mænd i alderen 50-59 år, angreb de næsten en guldmine.

I 1996 blev lægemidlet patenteret (for øvrig udløber patentet allerede i 2019, så Pfizer tog føringen og frigav sin egen generiske, det vil sige en billig kopi af stoffet). I 1998 blev stoffet godkendt af American Food and Drug Administration (FDA), og samme år blev det godkendt i Europa. Sildenafil er blevet et af de mest berømte eksempler. Genudviklede lægemidler og den første pille, der kan bekæmpe erektil dysfunktion. Dette var meget mere praktisk end indgivelse af medicinen med vakuumpumper, indsættelse af suppositorier (”suppositorier”) i urinrøret, syning af kapslerne med det kirurgisk, ved hjælp af injektioner og især implantater. Hvordan var det nye stof så forskelligt fra tidligere stoffer i denne gruppe?

Hvad er der i Viagra, kemisk?

Kemisk kaldes sildenafil korrekt 1 - [[3- (6,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo 4,3-alfa-pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyphenyl ] sulfonyl] piperazincitrat, men kun dødelige som dig og mig. Niveauet af lægemidlet i blodet når mellem 30 og 120 minutter efter administration. Når det absorberes med 40%, ødelægges lægemidlet gradvist af leverenzymer (hovedsageligt cytochrome P450 3A4 og i mindre grad - cytochrom P450 2C9) og udskilles i fæces (80%) og urin. Efter 3-4 timer forlader halvdelen af ​​dosen allerede kroppen.

Før det lykkes han at spille sin vigtigste rolle - at blokere virkningen af ​​enzymer kaldet cGMP-specifikke phosphodiesteraser. Der er mere end et dusin af dem i os, der adskiller sig lidt i struktur og "habitat", men de arbejder alle på den samme kemiske reaktion - de ødelægger de phosphodiester-bindinger, som cGMP eller cyklisk guanosinmonophosphat besidder. Som du måske gætte, blev de opkaldt efter dette, fordi disse bindinger på engelsk er phosphodiesterbindinger, og en masse enzymer kan prale af suffikset "aza".

Cyklisk guanosinmonophosphat regulerer ledningsevnen af ​​kanaler i cellemembraner, gennem hvilke ladede partikler (ioner) bevæger sig udad og indad. Ændringer i ladning på forskellige sider af membranen hjælper med at transmittere elektriske signaler, uden hvilke arbejde med nerve- og muskelceller ikke kan tænkes. For eksempel, når phosphodiesterase 5 (PDE 5) aktiveres, reagerer på lys på nethinden hos pattedyr, ødelægger det også cGMP, som forårsager hyperpolarisering af membranen i lysfølsomme celler, der sender et signal fra øjet til hjernen.

CGMP-molekyler fungerer i hele kroppen: de får blodkar til at ekspandere, er til stede i blodplader, angiver vækstretningen for korte processer af pyramidale neuroner og produceres i lugt-responsive receptorer. Men det er ikke så let at tage og bremse deres opdeling overalt: Vi ønsker at opnå en erektion, men ikke skade nethinden, ikke øredøvende og ikke besvime af kritisk sænket blodtryk. Derfor bør en PDE-blokerende tablet kun fungere i visse dele af kroppen.

Som vi husker, er der heldigvis mange typer af phosphodiesteraser, og så mange som 11 af dem foretrækker at skære phosphodiesterbindinger netop ved cGMP (og tre af dem gør praktisk talt netop det). Som fashionistas som Chanel-mærkedufter, cGMP-specifikke phosphodiesteraser som sildenafil, men mest af alt, som for berømte parfumer, er nr. 5 attraktiv for ham. Han kan lide PDE 5-lægemiddel ti gange mere end PDE 6, 80 gange mere PDE 1 og 700 gange mere end resten (for eksempel PDE 4, som Drotaverinum sigter mod i No-shpa - vi har allerede skrevet om det).

Den femte phosphodiesterase som mål for behandling af erektil dysfunktion er god, fordi den hovedsageligt produceres i de kavernøse kroppe i penis. Derudover er der meget af det på nethinden (med god grund skrev vi om cGMP og vision). Phosphodiesterase 6 er også aktiv der, den anden i "liste over præferencer" for sildenafil. Derfor kan en overdosering af Viagra føre til farveblindhed - for eksempel begyndte en helt fra en artikel i nethindesager at se verden i røde nuancer, fordi han fik en giftig læsion af nethinden og de kegler, der er ansvarlige for farve opfattelse var mest påvirket.

Der er PDE 5 i lungerne, så en anden hyppig brug af sildenafil til behandling af pulmonal hypertension. I tilfælde af nedsat fosterudvikling i de tidlige stadier af graviditeten skader forsøg på at forbedre blodgennemstrømningen med dette lægemiddel imidlertid kun ufødte patienter. Risikoen for dem blev vist ved undersøgelsen af ​​Medical Center ved Amsterdam-universitetet, som måtte være for tidligt afsluttet på grund af 11 tilfælde af fosterdød.

Sig NEI til blodige trommer

Men hvordan er direkte kontrol af bækkenblodstrømmen direkte relateret til mænds erektion? Den indre foring af karene, eller endotel, reagerer følsomt på ændringer i niveauet af nitrogenoxid II eller NO (nej, i titlen var der ingen benægtelse af hætter), der i kroppen betragtes som et gasformigt signalmateriale. Han ”lever” i blodet i kun et par sekunder, men denne gang er nok til at føre til produktion af cGMP og til at kommandere væggene i karene til at slappe af glatte muskler. udvides, og på grund af dette falder trykket - som det vil ske, hvis du kører den samme mængde væske med samme kraft ind i bredere rør.

Tag en dyb indånding, alt dette er opsummeret i nedenstående diagram: som svar på en seksuel stimulans frigiver endotelceller og ikke-adrenerge ikke-kolinergiske neuroner nitrogenoxid, hvilket forbedrer arbejdet med et enzym kaldet guanylatcyklase. Sidstnævnte forvandler GTP (et af energioverførselsmolekylerne i cellen) til cGMP, der slapper af glatte muskler og forårsager erektion. Men denne proces har en tilbageholdelsesmekanisme: phosphodiester 5 bryder phosphodiesterbindingerne af cGMP og omdanner den til GMF. Sildenafil i form af citrat forstyrrer arbejdet med phosphodiesterase, hvilket hjælper erektion på plads, skønt det ikke kommer til årsagen, der kan ligge etager over dette skema. For eksempel, hvis en patient med erektil dysfunktion oplever nattelig erektion, ligger problemet sandsynligvis i det psykologiske plan.

Nitrogenoxid II blev endda brugt som en kur mod erektil dysfunktion, fordi det på biokemieniveauet i sidste ende er roden til problemet. Ikke overraskende, i 1992 udråbte videnskabsmagasinet NEJ til "Årets molekyle."

Men under en erektion ser vævene slet ikke afslappet ud, snarere tværtimod. Ikke desto mindre er grundlaget ikke muskelspænding, som du måske har antydet, men udfyldning af specielle anatomiske strukturer med blod - to kavernøse kroppe (corpora cavernosa). En tredje lignende struktur, den svampede krop (corpus spongiosum), omgiver urinrøret og er næsten ikke fyldt med blod.

Præmier for omkreds, hårdhed og Shnobel

Hvordan sildenafil fungerer, i teorien, er forståeligt. Men lad os vende tilbage fra udflugter til biokemi og fysiologi til virkelige patienter i kliniske forsøg - så meget desto mere i den engelsksprogede database over medicinsk-videnskabelige artikler PubMed er der op til 908 af dem. Mere end en tredjedel af dem er randomiserede, dobbeltblinde, placebo-kontrollerede.

I de fleste studier er der omkring hundrede deltagere i sildenafil- og placebogrupperne (i en af ​​undersøgelserne er der for eksempel beregninger vist, at der for en statistisk gruppe skal være mindst 70 personer). For eksempel i en multicenterundersøgelse af urologer fra San Francisco var mænd fra lægemiddelgruppen dobbelt så sandsynlige som mænd fra placebogruppen i undersøgelsen af ​​kvaliteten af ​​deres sexliv, emner der beskrev forbedringen af ​​erektionen. En anden artikel, der er baseret på fem studier, viser, at det med en dosis på 100 mg på to uger er lettere at opnå en erektion så solid som hos en sund person end med en dosis på 50 mg. På samme tid var der næsten ingen forskelle i bivirkninger. En anden undersøgelse viste, at sildenafil forbedrer erektion hos mænd med uidentificeret dysfunktion (dvs.

Andre værker anvendte objektive vurderingsmetoder - for eksempel forfatterne af en lille undersøgelse i 2010 anvendte plethysmography - måling af omkredsen eller volumen af ​​penis (for den ekstravagante idé om at bruge frimærker til en sådan procedure, Nobelprisen var tildelt sidste år). De (ikke Shnobelevka-prisvindere, men forfatterne af den nævnte artikel, selvfølgelig) fandt, at forskellen i virkninger i gruppen af ​​lægemidlet og placebo var 28%. I øvrigt er denne nobelpris ikke den eneste i en række af dem, der kan forbindes med sildenafil: for eksempel beviste 2007-prisvindere, at Viagra hjælper fra jetlag. Men du skulle ikke have noget på det endnu, fordi der blev udført eksperimenter på hamstere.

Vi leder ikke efter lungerne, men forgæves

Så mange som tre Cochrane Viagra-anmeldelser vedrører, mærkeligt nok, pulmonal hypertension. Såkaldt en gruppe af sygdomme, der øger resistensen af ​​blodkar i lungecirkulationen. Som et resultat er blodet mættet med ilt værre, og patienten lider af åndenød, angina pectoris, besvimelse. Pulmonal hypertension kan føre til tidligere død på grund af højre ventrikulær hjertesvigt. Læger forsøger at forårsage vasodilatation, og patienten bruger inhalation med nitrogenoxid eller medikamenter med lignende virkning, for eksempel sildenafil.

Med pulmonal hypertension hos nyfødte er dette stof lidt undersøgt: Forfatterne af Cochrane-undersøgelsen i 2017 fandt kun fem artikler om forsøg i alt 166 spædbørn, der var værd at overveje. Selvom resultaterne kan betragtes som positive, da sildenafil var bedre end placebo, er det nødvendigt at sammenligne dets sikkerhed med eksisterende behandlingsmetoder.

Sildenafil ordineres også til voksne. For 2004 fandt forfatterne af anmeldelsen imidlertid kun fire artikler, der matchede kriterierne. De talte om vellykkede forsøg hos 77 patienter, men der var ikke nok information om forskellene i lægemidlets virkning på forskellige billeder af sygdommen, om bivirkninger og om langtidsbrug.

Endelig fjernede en meget nylig gennemgang af virkningerne af PDE5-hæmmere i næsten 3.000 patienter tvivl om pulmonal arteriel hypertension, hvilket bekræfter effektiviteten af ​​denne gruppe af lægemidler. Forfatterne råder læger til at vælge sildenafil, tadalafil eller vardenafil afhængigt af de individuelle egenskaber ved patientens krop og deres bivirkninger. Men med pulmonal hypertension forårsaget af hjerteproblemer, er fordelene ved lægemidlet endnu ikke bevist.

Viagra og kvinder

I et kvindeligt homologt organ (med samme oprindelse) organ - klitoris - når der ophidses, opstår der en erektion i henhold til den samme biokemiske mekanisme. Kun her er tilstødende strukturer fyldt med blod, de såkaldte pærer på vestibulen, som er fraværende hos mænd (og kvinder har ikke en svampet krop). De, ligesom de kvindelige homologer af de kavernøse kroppe, ser ud som separate strukturer, men på samme måde kvælder de og bliver sværere og fyldes med blod under spænding.

Det er logisk at antage, at sildenafil vil virke på kvinder, der har lignende problemer. Men sådanne krænkelser hos kvinder er meget mindre åbenlyse til diagnose: selv 3D-strukturen af ​​de indre dele af klitoris blev kortlagt først i begyndelsen af ​​de to tusindedele. Ikke desto mindre, parallelt med konstante forsøg på at skabe en "kvindelig Viagra" i form af tabletter eller stoffer til anvendelse på vagina, blev almindelig Viagra også gentagne gange testet på repræsentanter for den anden halvdel af menneskeheden.

I denne gennemgang undersøges for eksempel 14 randomiserede kontrollerede forsøg, der viser, at kvinder, der generelt lider af seksuelle ophidselsesforstyrrelser og tager PDE5-hæmmere, samlet set var mere tilbøjelige til at rapportere forbedringer end dem, der fik placebo.

I en anden randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse behandlede 25 patienter vagina med en opløsning af lægemidlet eller placebo for at reducere smerter ved menstruation. I smerteskalaen følte kvinder, der brugte stoffet, bedre i løbet af de næste fire timer end dem, der brugte dummy.

Selvom artikler og anmeldelser oftest antyder, at PDE5-hæmmere godt kan hjælpe kvinder, er sådanne undersøgelser ofte fragmentariske og knappe. Vi ved meget lidt om bivirkninger hos kvinder, og generelt, som hos mænd, er problemet muligvis ikke i virkningerne af phosphodiesterase 5, men på et andet niveau. Derfor er det bedre at lytte til råd fra en gennemgang af forskere fra University of Ferrara, som anbefaler, at du først diagnosticerer den primære årsag til kvindelig seksuel dysfunktion (selvom dette er vanskeligt) for ikke at gå glip af en alvorlig systemisk sygdom , og kun hvis andre stoffer hjælper, prøv denne gruppe af stoffer.

Brug af Viagra er ikke begrænset til kun til erektil dysfunktion

Viagra kan faktisk betragtes som et effektivt middel mod erektil dysfunktion forårsaget af forskellige årsager (inklusive uidentificerede). Virkningen af ​​medicinen bekræftes af patienterne selv i specialiserede medicinske spørgeskemaer og direkte målinger. Lægemidlet klarer erektil dysfunktion ved diabetes og muligvis med multippel sklerose (selvom det i det andet tilfælde er bedre at vente på resultaterne af andre undersøgelser). Der er håb for patienter med depression eller dem, der er berørt af bivirkningerne af antidepressiva.

Men dette er ikke det eneste formål, som Viagra skal bruges til. Det er effektivt til pulmonal arteriel hypertension og kan endda hjælpe nyfødte, hvis den sædvanlige behandling ikke er tilgængelig. Men det er farligt for gravide at tage det: der er risiko for nedsat føtal udvikling.

En kombination af Viagra og en influenzametastasevaccine testes efter fjernelse af en kræftformet tumor i bughulen. Resultaterne på mus er imponerende: sildenafil tillader ikke PDE 5 at forhindre immuncellerne i at angribe den indtrængende, og metastaser undlader at sprede sig. Selv med vellykkede forsøg, bliver vi imidlertid nødt til at vente mindst flere år på, at denne metode kommer i klinisk praksis.

Og nu om farerne. Lægemidlet sænker blodtrykket, så det kan være farligt for sygdomme i det kardiovaskulære system, såvel som øge virkningen af ​​andre lægemidler (f.eks. Nitriter og nitrater), der virker i samme retning. Derfor er kombinationen af ​​hypertension og Viagra kontraindiceret. Der skal også udvises forsigtighed for de patienter, der drikker cimetidin eller erythromycin.

En usædvanlig advarsel er ikke at bruge stoffet sammen med grapefrugtjuice (denne farmakologisk utroligt lumske citrus er en separat stor artikel værdig). Nogle proteaseinhibitorer i grapefrugtjuice inhiberer virkningen af ​​cytochrome P450 3A4, som, som vi skrev ovenfor, er ansvarlig for nedbrydningen af ​​lægemidlet. Viagra-supplement med antivirale proteasehæmmere (for eksempel lægemidler, der hæmmer reproduktionen af ​​HIV-partikler), kan også have en uforudsigelig effekt.

Endelig - en vigtig nuance: Viagra fungerer kun med seksuel ophidselse (husk ordningen med NO). Hvis der overhovedet ikke er noget signal til excitation, er det sandsynligvis meningsløst at øge dosis til mere end 100 mg pr. Dag: sildenafil virker på de endelige reaktionskæder og ikke på deres begyndelse. Derfor løser du ikke problemet, men sandsynligheden for bivirkninger (f.eks. Permanent skade på synet eller høretab) vil øges markant.

Det er bedst at tjekke for andre grunde, der kunne have forårsaget overtrædelsen. Undersøgelsen vil måske bestemme, at du har brug for hormonbehandling, slet ikke Viagra, eller at stoffet skal suppleres med psykoterapi (den anden idé, dog i en lille prøve, understøttes af Cochrane-gennemgangen). Af de samme grunde er det bedre at ikke bruge lægemidler fra tvivlsomme leverandører, inklusive flydende, da doseringen af ​​det aktive stof ofte overskrides. I det sidste afsnit skal du bruge al din pleje: ifølge Pfizer når andelen af ​​forfalskede varer 80%, mens sådanne produkter kan indeholde skadelige urenheder, der påvirker lægemidlets funktioner: printerfarve, amfetaminer, borsyre, og endda rottegift.