Tamiflu

SAMMENSÆTNING

Et gram pulver til oral suspension indeholder: aktivt stof: oseltamivir * - 30 mg (i form af oseltamivirphosphat 39,4 mg);

Hjælpestoffer: sorbitol - 857,1 mg, titandioxid - 15,0 mg, natriumbenzoat - 2,5 mg, xanthangummi - 15,0 mg, natriumdihydrocytrat - 55,0 mg, natriumsaccharin - 1,0 mg, aroma Permasil 11900-31 Tutti Frutti - 15,0 mg. Den tilberedte suspension indeholder oseltamivir 12 mg / 1 ml.

Beskrivelse

Fin granulært pulver fra hvid til lysegul farve, med en frugtagtig lugt, undertiden sammenkrøllet. Efter genvinding danner en uigennemsigtig suspension fra hvid til lysegul.

farmakodynamik

Antiviralt lægemiddel. Oseltamivir er et prodrug, dets aktive metabolit (oseltamivircarboxylat, OK) er en effektiv og selektiv hæmmer af influenza neuraminidase af type A og B, et enzym, der katalyserer frigivelsen af ??nydannede viruspartikler fra inficerede celler, deres penetration i uinficerede luftvejsepitelceller og yderligere spreder virus i kroppen. Det inhiberer væksten af ??influenzavirus in vitro og inhiberer replikationen af ??virussen, og dens patogenicitet in vivo reducerer frigivelsen af ??influenza A- og B-vira fra kroppen. Koncentrationen af ??OK, der er nødvendig for at hæmme neuraminidase med 50% (IC50), er 0,1-1,3 nM for influenza A-virus og 2,6 nM for influenza B-virus. Den median IC50 for influenza B-virus er lidt højere og er 8,5 nM.

Klinisk effekt

I undersøgelserne havde Tamiflu® ingen virkning på dannelsen af ??influenzaantistoffer, herunder produktionen af ??antistoffer som respons på indgivelsen af ??en inaktiveret influenzavaccine.

Undersøgelser af naturlig influenzainfektion

I kliniske forsøg, der blev udført under sæsonbetonet influenzainfektion, begyndte patienterne at modtage Tamiflu® senest 40 timer efter starten af ??de første symptomer på influenzainfektion. 97% af patienterne blev inficeret med influenza A-virus, og 3% af patienterne med influenza B. Tamiflu® reducerede perioden med kliniske manifestationer af influenzainfektion signifikant (med 32 timer). Patienter med en bekræftet influenza-diagnose, der tog Tamiflu®, havde en sygdomsgradighed udtrykt som området under kurven for det samlede symptomindeks, som var 38% mindre end patienter, der fik placebo. Hos unge patienter uden samtidig sygdomme reducerede Tamiflu® desuden med ca. 50% forekomsten af ??influenzakomplikationer, der kræver antibiotika (bronkitis, lungebetændelse, bihulebetændelse, otitis media).

Data opnået i en undersøgelse af behandlingen af ??Tamiflu® hos ældre og senile patienter viser, at indtagelse af Tamiflu® i en dosis på 75 mg 2 gange om dagen i 5 dage blev ledsaget af et klinisk signifikant fald i medianperioden af ??kliniske manifestationer af influenzainfektion, svarende til den hos voksne patienter i yngre alder, men forskellene nåede imidlertid ikke statistisk betydning. I en anden undersøgelse modtog patienter med influenza over 13 år, som havde samtidig kroniske sygdomme i hjerte- og / eller luftvejssystemerne Tamiflu® i samme doseringsregime eller placebo. Der var ingen forskelle i medianen i perioden, før de kliniske manifestationer af influenzainfektion faldt i Tamiflu®- og placebogrupperne, men temperaturforøgelsesperioden, når man tog Tamiflu®, blev reduceret med ca. 1 dag. Andelen af ??patienter, der udskiller virussen den 2. og 4. dag, blev den meget mindre. Tamiflu®s sikkerhedsprofil hos patienter, der var i fare, adskiller sig ikke fra den i den generelle population af voksne patienter.

Influenza-behandling hos børn

Hos børn i alderen 1-12 år (gennemsnitsalder 5,3 år), der havde feber (≥37,8º?) og et af symptomerne på luftvejene (hoste eller rhinitis) i perioden med influenzaviruscirkulation i befolkningen, var en dobbelt- blind placebokontrolleret undersøgelse. 67% af patienterne har inficeret med influenza A-virus, og 33% af patienterne med influenza B. Tamiflu® (når det blev taget senest 48 timer efter de første symptomer på influenzainfektion) reducerede sygdommens varighed markant (med 35,8 timer) med placebo. Sygdommens varighed blev defineret som tidspunktet for at stoppe hoste, næseoverbelastning, forsvinden af ??feber og vende tilbage til normal aktivitet. I gruppen af ??børn, der fik Tamiflu®, blev forekomsten af ??akut otitis media reduceret med 40% sammenlignet med placebogruppen.

En anden undersøgelse involverede børn i alderen 6-12 år, der lider af bronkial astma; 53,6% af patienterne havde influenzainfektion bekræftet serologisk og / eller i kultur. Median sygdomens varighed i gruppen af ??patienter behandlet med Tamiflu® faldt ikke signifikant. Men den sidste 6. dag af Tamiflu®-terapi steg det tvungne ekspirationsvolumen i 1 sek (FEV1) med 10,8% sammenlignet med 4,7% hos patienter, der fik placebo (p = 0,0148).

Forebyggelse af influenza hos voksne og unge

Den profylaktiske virkning af Tamiflu® til naturlig influenzainfektion A og B er blevet påvist i 3 separate kliniske forsøg i fase III. Cirka 1% af patienterne blev syge af Tamiflu® influenza. Tamiflu® reducerede også signifikant hyppigheden af ??virusisolering og forhindrede transmission af virussen fra et familiemedlem til et andet.

Voksne og unge, der var i kontakt med et sygt familiemedlem, begyndte at tage Tamiflu® i to dage efter begyndelsen af ??influenzasymptomer hos familiemedlemmer og fortsatte i 7 dage, hvilket signifikant reducerede forekomsten af ??influenza hos kontaktpersoner med 92%.

Hos uvaccinerede og generelt raske voksne i alderen 18-65 år reducerede forekomsten af ??influenza markant med 76% af Tamiflu® under en influenzaepidemi. Patienter tog medicinen i 42 dage.

Hos ældre og ældre på plejehjem, hvoraf 80% blev vaccineret inden sæsonen, hvor undersøgelsen blev gennemført, reducerede Tamiflu® betydeligt forekomsten af ??influenza med 92%. I den samme undersøgelse reducerede Tamiflu® signifikant (med 86%) hyppigheden af ??influenzakomplikationer: bronkitis, lungebetændelse, bihulebetændelse. Patienter tog medicinen i 42 dage.

Influenzaforebyggelse hos børn

Den profylaktiske effektivitet af Tamiflu® til naturlig influenzainfektion er blevet påvist hos børn fra 1 år til 12 år efter kontakt med et sygt familiemedlem eller en person fra et permanent miljø. Den største parameter for effektivitet var hyppigheden af ??laboratoriebekræftet influenzainfektion. Hos børn, der fik Tamiflu® / pulver til suspension til oral administration / i en dosis fra 30 til 75 mg en gang dagligt i 10 dage og ikke isolerede virussen oprindeligt, faldt hyppigheden af ??laboratoriebekræftet influenza til 4% (2/47 ) sammenlignet med 21% (15/70) i ??placebogruppen.

Influenzaforebyggelse hos immunkompromitterede personer

Hos immunkompromitterede individer med sæsonbetonet influenzainfektion og i fravær af virusisolering reducerede den indledende profylaktiske anvendelse af Tamiflu® forekomsten af ??laboratoriebekræftet influenzainfektion ledsaget af kliniske symptomer til 0,4% (1/232) sammenlignet med 3% (7 / 231) i placebogruppen. Laboratoriebekræftet influenzainfektion ledsaget af kliniske symptomer blev diagnosticeret, hvis der var en oral temperatur over 37,2 ° C, hoste og / eller akut rhinitis (alt registreret på samme dag under indtagelse af lægemidlet / placebo), samt et positivt resultat af omvendt transkriptase-polymerasekædereaktion til RNA af influenzavirus.

Kliniske undersøgelser

Risikoen for at udvikle influenzavirus med nedsat følsomhed eller medikamentresistens er undersøgt i kliniske forsøg sponsoreret af Roche. Hos alle patienter, der havde OK-resistent virus, var en vogn midlertidig, påvirkede ikke eliminering af virussen og forårsagede ikke en forværring af den kliniske tilstand.

FARMAKOKINETIK

Oseltamivir absorberes let i mave-tarmkanalen og omdannes i vid udstrækning til en aktiv metabolit under påvirkning af lever- og tarmesteraser. Koncentrationen af ??den aktive metabolit i plasma bestemmes inden for 30 minutter, tiden for at nå den maksimale koncentration på 2-3 timer og mere end 20 gange koncentrationen af ??prolægemidlet. Mindst 75% af den indtagne dosis går ind i den systemiske cirkulation som en aktiv metabolit, mindre end 5% - i form af udgangsmedicinen. Plasmakoncentrationer af både prolægemidlet og den aktive metabolit er proportional med dosis og er uafhængige af fødeindtagelse.

Fordeling

Distributionsvolumen (Vss) af den aktive metabolit er 23 liter. Ifølge dyreforsøg blev det efter indtagelse af oseltamivir fundet dets aktive metabolit i alle større infektionscentre (lunger, skyllevand i bronchier, næseslimhinde, mellemøre og luftrør) i koncentrationer, der giver en antiviral virkning.

Forholdet mellem den aktive metabolit og plasmaproteiner er 3%. Forbindelsen mellem prolægemidlet og plasmaproteiner er 42%, hvilket ikke er nok til at forårsage betydelige lægemiddelinteraktioner.

Metabolisme

Oseltamivir forvandles i vid udstrækning til en aktiv metabolit under påvirkning af esteraser, der hovedsageligt findes i leveren. Hverken oseltamivir eller de aktive metabolitter er substrater eller hæmmere af isoenzymer i cytochrome P450-systemet.

Avl

Det udskilles (> 90%) som en aktiv metabolit hovedsageligt af nyrerne. Den aktive metabolit gennemgår ikke en yderligere transformation og udskilles med nyrerne (> 99%) ved glomerulær filtrering og tubulær sekretion. Nyreclearance (18,8 l / h) overstiger den glomerulære filtreringshastighed (7,5 l / h), hvilket indikerer, at lægemidlet også udskilles ved tubulær sekretion. Mindre end 20% af det stof, der tages gennem tarmen, udskilles. Halveringstiden for den aktive metabolit er 6-10 timer.

Farmakokinetik i specielle patientgrupper: Patienter med nyreskade

Når man bruger Tamiflu® (100 mg to gange dagligt i 5 dage) hos patienter med forskellige grader af nyreskade, er området under kurven ”aktiv plasma-metabolitkoncentrationstid” (AUC for oseltamivircarboxylat) omvendt proportionalt med et fald i nyrerne fungere.

Oseltamivirs farmakokinetik hos patienter med nyresvigt i slutstadiet (med kreatininclearance ≤10 ml / min), som ikke er i dialyse, er ikke undersøgt.

Patienter med leverskade

Data opnået in vitro og i dyreforsøg om fraværet af en signifikant stigning i AUC for oseltamivir eller dets aktive metabolit i den nedsatte leverfunktion med mild til moderat sværhedsgrad blev også bekræftet i kliniske studier (se "Dosering i specielle tilfælde") . Oseltamivirs sikkerhed og farmakokinetik hos patienter med svær leverinsufficiens er ikke undersøgt.

Patienter i avanceret og senil alder

Hos ældre og senile patienter (65-78 år) er eksponeringen af ??den aktive metabolit i ligevægttilstand 25-35% højere end hos yngre patienter med de samme doser Tamiflu®. Lægemidlets halveringstid hos ældre og senile patienter adskiller sig ikke signifikant fra hos yngre patienter. I betragtning af dataene om eksponering af lægemidlet og dets tolerabilitet hos ældre og senile patienter, er dosisjustering i behandling og forebyggelse af influenza ikke påkrævet.

Børn i alderen 1 til 8 år og unge

Tamiflu®s farmakokinetik blev undersøgt hos børn fra 1 til 16 år gammel i en farmakokinetisk undersøgelse med en enkelt dosis af lægemidlet og i en klinisk undersøgelse af undersøgelsen af ??flere doser af lægemidlet hos et lille antal børn i alderen 3-12 år flere år. Udskillelseshastigheden for den aktive metabolit, justeret for kropsvægt hos små børn, er højere end hos voksne, hvilket fører til lavere AUC i forhold til en specifik dosis. Brug af lægemidlet i en dosis på 2 mg / kg og enkeltdoser på 30 mg eller 45 mg i overensstemmelse med dosisanbefalingerne til børn i afsnittet ”Dosering og indgivelse” giver den samme AUC for oseltamivircarboxylat, som opnås hos voksne efter en enkeltdosis kapsler med 75 mg lægemiddel (svarende til ca. 1 mg / kg).

INDIKATIONER

Influensabehandling hos voksne og børn over 1-årig. Influenza-profylakse hos voksne og unge over 12 år, som har en høj risiko for infektion med virussen (i militære enheder og store produktionshold, hos svækkede patienter). Influenza profylakse hos børn over 1 år gammel.

KONTRAINDIKATIONER

Overfølsomhed over for oseltamivir eller en hvilken som helst bestanddel af lægemidlet. Den terminale fase af nyresvigt (kreatininclearance ≤10 ml / min). Børns alder op til 1 år. Alvorlig leversvigt. Omhyggeligt. Graviditet, ammeperioden. Brug under graviditet og under amning

Der er ikke foretaget kontrollerede studier på gravide kvinder. Resultaterne af efter markedsføring og observationsundersøgelser har imidlertid vist fordelene ved det foreslåede standarddosisregime for denne patientpopulation. Resultaterne af den farmakokinetiske analyse viste en lavere eksponering af den aktive metabolit (ca. 30% i alle trimestere af graviditeten) hos gravide kvinder sammenlignet med ikke-gravide kvinder. Den beregnede eksponeringsværdi forbliver imidlertid over de inhiberende koncentrationer (IC95-værdi) og terapeutiske værdier for mange influenzavirusstammer. Ændring af doseringsregimen hos gravide under behandling eller profylakse anbefales ikke (se afsnittet "Farmakokinetik i specielle patientgrupper"). Ingen direkte eller indirekte bivirkninger af lægemidlet på graviditet, embryo-føtal eller postnatal udvikling blev fundet (se "Prækliniske data"). Når Tamiflu® tildeles gravide kvinder, skal sikkerhedsdata såvel som graviditetsforløbet og patogeniciteten af ??den cirkulerende stamme af influenzavirus tages i betragtning.

Under prækliniske undersøgelser trængte oseltamivir og den aktive metabolit ind i mælken hos ammende rotter. Data om udskillelse af oseltamivir i modermælk og brugen af ??oseltamivir hos ammende kvinder er begrænset. Oseltamivir og dets aktive metabolit trænger i små mængder ind i modermælk (se "Prækliniske data"), hvilket skaber subterapeutiske koncentrationer i et spædbarns blod. Når oseltamivir ordineres til ammende kvinder, bør den samtidige sygdom og patogenicitet af den cirkulerende stamme af influenzavirus overvejes. Under graviditet og under amning anvendes oseltamivir kun, hvis de påtænkte fordele for moderen opvejer den potentielle risiko for fosteret og babyen.

Påvirkning af evnen til at køre køretøjer og mekanismer

Undersøgelser for at undersøge stoffets virkning på evnen til at køre køretøjer og deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, der kræver en øget koncentration af opmærksomhed og hastighed af psykomotoriske reaktioner, er ikke blevet udført. Baseret på sikkerhedsprofilen er påvirkningen af ??Tamiflu® på disse aktiviteter usandsynlig.

DOSERING OG ADMINISTRATION

Inde, med eller uden mad. Tolerance over for stoffet kan forbedres, hvis det tages sammen med mad. Det tilrådes, at en farmaceut eller farmaceut er involveret i forberedelsen af ??suspensionen. Suspensionforberedelse:

• Tap forsigtigt på den lukkede flaske flere gange med fingeren, så pulveret fordeles i bunden af ??flasken.
• Mål 52 ml vand ved hjælp af en målekop, og fyld det til det angivne niveau.
• Tilsæt 52 ml vand til hætteglasset, luk med en låg og ryst godt i 15 sekunder.
• Fjern hætten, og sæt adapteren i flasken.
• Skru flasken tæt på hætten for at sikre, at adapteren er korrekt placeret.

På etiketten på flasken skal udløbsdatoen for den forberedte suspension angives. Inden brug skal hætteglasset med den forberedte suspension rystes. Til dosering af suspensionen fastgøres en doseringssprøjte med etiketter, der angiver dosisniveauer på 30 mg, 45 mg og 60 mg (se afsnittet "Frigivelsesform og emballage").

I tilfælde, hvor Tamiflu® i doseringsformen "pulver til oral suspension" er fraværende, kan kapsler anvendes. Detaljerede anbefalinger er givet i instruktionerne for medicinsk brug af Tamiflu®-kapsler 30 mg, 45 mg, 75 mg i underafsnittet "Ekstern tilberedning af Tamiflu®-suspension".

Standard dosering

Lægemidlet skal startes senest 2 dage efter udviklingen af ??sygdommens symptomer. Voksne og unge i alderen ≥ 12 år, børn, der vejer> 40 kg eller i alderen 8 til 12 år. 75 mg 2 gange om dagen gennem munden i 5 dage. Forøgelse af dosis på mere end 150 mg / dag øger ikke effekten.

FORSIGTIG, TERAPYKONTROL

Patienter (hovedsageligt børn og unge), der tog Tamiflu® til behandling af influenza, havde psykiske lidelser, kramper og deliriumlignende neuropsykiatriske lidelser. Disse tilfælde blev sjældent ledsaget af livstruende handlinger. Tamiflu®'s rolle i udviklingen af ??disse fænomener er ukendt. Lignende neuropsykiatriske lidelser er også rapporteret hos patienter med influenza, der ikke har modtaget Tamiflu®.

Risikoen for at udvikle neuropsykiatriske lidelser hos patienter, der får Tamiflu®, overstiger ikke risikoen for patienter med influenza, som ikke får antivirale lægemidler.

Det anbefales omhyggelig overvågning af patienter, især børn og unges tilstand og adfærd, for at identificere tegn på unormal adfærd og vurdere risikoen for fortsat at tage medicinen under udvikling af disse fænomener.

BIVIRKNINGER

I voksne / ungdoms influenzaundersøgelser var de mest almindelige bivirkninger (HP) kvalme, opkast og hovedpine. De fleste HP forekom på den første eller anden dag af behandlingen og gik på egen hånd inden for 1-2 dage. I influenzaforebyggelsesundersøgelser hos voksne og unge var de mest almindelige HP'er kvalme, opkast, hovedpine og smerter. Hos børn var opkast mest almindelig. Den beskrevne HP krævede i de fleste tilfælde ikke seponering af lægemidlet.

Behandling og forebyggelse af influenza hos voksne og unge

Tabel 1 viser den HP, der forekom hyppigst (≥1%), når man tog den anbefalede dosis Tamiflu® i studier på forebyggelse og behandling af influenza hos voksne og unge (75 mg 2 gange dagligt i 5 dage til behandling og 75 mg 1 gang pr. Dag til 6 uger til forebyggelse), og hvis hyppighed er mindst 1% højere sammenlignet med placebo. Undersøgelser med behandling af influenza inkluderede voksne / unge uden samtidig patologi og patienter i risiko, dvs. patienter med en høj risiko for at udvikle komplikationer af influenza (ældre patienter, patienter med kroniske hjerte- eller luftvejssygdomme). Generelt var sikkerhedsprofilen hos patienter, der var i fare, i overensstemmelse med den hos voksne / unge patienter uden komorbiditet.

I influenzaforebyggelsesundersøgelser adskiller sikkerhedsprofilen hos patienter, der fik den anbefalede dosis Tamiflu® (75 mg en gang dagligt i op til 6 uger) ikke den fra i undersøgelser med influenza-behandling på trods af en længere indgivelse af lægemidlet.

Der findes ingen data om Tamiflu®'s effektivitet for sygdomme forårsaget af andre patogener end influenza A- og B-vira. Tamiflu® er ikke en erstatning for vaccination.

OVERDOSIS

I de fleste tilfælde var en overdosis under kliniske forsøg og efter markedsføring af Tamiflu® ikke ledsaget af bivirkninger. I andre tilfælde svarede symptomerne på en overdosis til bivirkningerne, der er vist i afsnittet ”Bivirkninger”.

INTERAKTION

Klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner er usandsynlige ifølge farmakologiske og farmakokinetiske undersøgelser.

Oseltamivir forvandles i vid udstrækning til en aktiv metabolit under påvirkning af esteraser, hovedsageligt lokaliseret i leveren. Lægemiddelinteraktioner på grund af konkurrence om binding til de aktive esteraser er ikke bredt repræsenteret i litteraturen. Den lave grad af binding af oseltamivir og den aktive metabolit til plasmaproteiner antyder ikke tilstedeværelsen af ??interaktioner forbundet med forskydningen af ??lægemidler fra proteinbinding.

In vitro-studier viser, at hverken oseltamivir eller dets aktive metabolit er det foretrukne underlag til multifunktionelle oxidaser i cytochrome P450-systemet eller for glucuronyltransferaser (se farmakokinetik underafsnit). Der er ingen grund til at interagere med orale prævention.

Cimetidin, en ikke-specifik hæmmer af isoenzymer i cytochrome P450-systemet og konkurrerer i processen med rørformet sekretion med alkaliske lægemidler og kationer, påvirker ikke plasmakoncentrationerne af oseltamivir og dens aktive metabolit.

Klinisk signifikante inter-medikamentinteraktioner forbundet med konkurrence om tubulær sekretion er usandsynlige i betragtning af sikkerhedsmargenen for de fleste af disse lægemidler, veje til udskillelse af den aktive metabolit af oseltamivir (glomerulær filtrering og anionisk tubulær sekretion) og udskillelseskapaciteten af ??hver pathway.

Probenecid fører til en ca. dobbelt forøgelse af AUC for den aktive metabolit af oseltamivir (på grund af et fald i aktiv tubulær sekretion i nyrerne). Dosisjustering ved samtidig brug af probenecid er dog ikke påkrævet i betragtning af sikkerhedsmargenen for den aktive metabolit.

Samtidig indgivelse med amoxicillin påvirker ikke plasmakoncentrationerne af oseltamivir og dets komponenter, hvilket viser en lille konkurrence om udskillelse ved anionisk tubulær sekretion. Samtidig brug af paracetamol påvirker ikke plasmakoncentrationen af ??oseltamivir og dens aktive metabolit eller paracetamol.

Ingen farmakokinetiske interaktioner mellem oseltamivir, dets hovedmetabolit, blev observeret, når de blev taget samtidigt med paracetamol, acetylsalicylsyre, cimetidin, antacida (magnesium og aluminiumhydroxid, calciumcarbonat), warfarin, rimantadin eller amantadin.

Når man bruger Tamiflu® sammen med almindeligt anvendte lægemidler, såsom ACE-hæmmere (enalapril, captopril), thiaziddiuretika (bendroflumethiazid), antibiotika (penicillin, cephalosporiner, azithromycin, erythromycin og doxycycline), H2-receptorblokkere, 2-histaminblok-receptorer ), xanthiner (teophyllin), sympatomimetika (pseudoefedrin), opiater (kodein), glukokortikosteroider, inhalerede bronchodilatorer og ikke-narkotiske smertestillende midler (acetylsalicylsyre, ibuprofen og paracetamol), ændret anden art eller hyppighed af bivirkninger blev observeret.

Oseltamivir skal anvendes med forsigtighed i kombination med lægemidler, der har en smal bredde af terapeutisk virkning (for eksempel chlorpropamid, methotrexat, butadien).