Avodart

Farmakologiske egenskaber

Farmakodynamik.  Dutasterid, en hæmmer af 5-a-reduktase,  inhiberer både type 1 og type 2 isoenzymer af 5-a-reduktase, der er ansvarlige for omdannelsen af ??testosteron til 5-a-dihydrotestosteron. Dihydrotestosteron er en androgen, der primært er ansvarlig for hyperplasi af prostatavæv. Det maksimale fald i dihydrotestosteron under indtagelse af Avodart er dosisafhængigt og observeres i de første 1-2 uger. Efter den 1. og 2. uges behandling med Avodart i en daglig dosis på 0,5 mg falder den gennemsnitlige koncentration af dihydrotestosteron med henholdsvis 85 og 90%.

Hos patienter med godartet prostatahyperplasi, der modtog 0,5 mg dutasterid pr. Dag, var det gennemsnitlige fald i niveauet af dihydrotestosteron 94% efter 1 år og 93% efter 2 års behandling steg det gennemsnitlige niveau for testosteron med 19% efter 1 år og 2 år. Dette er en forventet konsekvens af hæmningen af ??5-a-reduktase, og det fører ikke til manifestation af forskellige kendte bivirkninger.

Ifølge multicenter, placebokontrollerede, dobbeltblinde kliniske forsøg, der involverede 4325 mænd med prostatahyperplasi (> 30 cm3), førte brugen af ??Avodart i en dosis på 0,5 mg / dag til forebyggelse af sygdomsprogression ved at reducere risikoen for akut urinretention og behovet for kirurgisk indgreb og statistisk signifikant forbedring af tilstanden i den nedre urinvej, en stigning i urineringstakten og et fald i prostatakirtelens volumen sammenlignet med placebo. Alle ovennævnte ændringer blev noteret over 24 måneder. 

Farmakokinetik . Dutasterid indgives oralt i form af en opløsning i bløde gelatinekapsler. Efter at have taget en enkelt dosis på 0,5 mg Cmax af lægemidlet i blodplasmaet, observeres det efter 1-3 timer. Den absolutte biotilgængelighed er 60% og afhænger ikke af madindtagelse. 

Dutasterid efter en eller flere anvendelser har et stort distributionsvolumen (300-500 l). Plasmaproteinbinding -> 99,5%. Ved anvendelse i en daglig dosis på 60% nås en konstant ligevægtskoncentration af dutasterid i blodplasma efter 1 måned behandling og ca. 90% efter 3 måneder. En konstant ligevægtskoncentration af dutasterid på ca. 40 ng / ml i blodplasma opnås efter 6 måneders administration i en daglig dosis på 0,5 mg. På samme måde opnås med blodplasma en konstant ligevægtskoncentration af dutasterid i sædvæske efter 6 måneder. Efter 52 ugers behandling er den gennemsnitlige koncentration af dutasterid i sædvæske 3,4 ng / ml (i området 0,4-14 ng / ml). Distributionsforholdet mellem dutasterid fra blodplasma til sædvæske er ca. 11,5%. 

In vitro   metaboliseres dutasterid af CYP 450 3A4 cytochrome P450 humane enzymer til to monohydroxylmetabolitter. 
I henhold til spektrometrisk analyse påvises uændret dutasterid, 3 hovedmetabolitter (4-hydroxidutasterid, 1,2-dihydrodutasterid og 6-hydroxidutasterid) og 2 små metabolitter (6,4-dihydroxidutasterid og 1,5-hydroxidutasterid) i blodplasma. 

Dutasterid metaboliseres i vid udstrækning. Efter oral indgivelse af dutasterid i en dosis på 0,5 mg / dag udskilles 1-15,4% (i gennemsnit 5,4%) i fæces som uændret dutasterid, resten som metabolitter. 

Spor af uændret dutasterid (<0,1%) påvises i urinen. Den sidste T½ af dutasterid er 3–6 uger. Spor af dutasterid i blodplasma kan påvises 4-6 måneder efter afslutningen af ??behandlingen.

Indikationer

Behandling og forebyggelse af progressionen af ??godartet prostatahyperplasi ved at reducere størrelsen af ??prostata, reducere sværhedsgraden af ??sygdomssymptomer, forbedre urinudstrømningen, reducere risikoen for akut urinretention og om nødvendigt kirurgisk indgreb. 

I kombination med tamsulosin - behandling og forebyggelse af progression af godartet prostatahyperplasi ved at reducere størrelsen af ??prostata, reducere sværhedsgraden af ??sygdommens symptomer og forbedre udstrømningen af ??urin.

Ansøgning

Avodart kan ordineres som monoterapi eller i kombination med a-receptorblokkerende tamsulosin (0,4 mg). Voksne mænd (inklusive ældre patienter) Den anbefalede dosis af Avodart er 1 kapsel (0,5 mg) pr. Dag gennem munden. Kapslen sluges hel, må ikke åbnes og tygges ikke, da kontakt med kapselens indhold kan irritere slimhinden i mundhulen og svælg. 

Avodart kan tages uden hensyntagen til måltider. På trods af det faktum, at et fald i sværhedsgraden af ??symptomerne på sygdommen kan bemærkes kort efter indtagelse af lægemidlet, fortsættes behandlingen i mindst 6 måneder for en objektiv vurdering af lægemidlets effektivitet. For patienter med nyresvigt behøver dosis ikke at justeres. Nedsat leverfunktion - dutasterids farmakokinetik hos patienter med nedsat leverfunktion er ikke undersøgt.

Kontraindikationer

overfølsomhed over for dutasterid, andre 5-a-reduktaseinhibitorer eller andre komponenter i lægemidlet. Alvorlig leversvigt. Avodart bruges ikke til kvinder og børn.

Bivirkninger

I henhold til kliniske forsøg, Avodart monoterapi. Under behandlingen blev følgende bivirkninger observeret i henhold til kliniske forsøg med en hyppighed af forekomst> 1% ved brug af Avodart og placebo.

Specielle instruktioner

Dutasterid kan absorberes gennem huden, så kvinder og børn bør undgå kontakt med lækkende kapsler. Hvis væsken fra kapslen kommer på huden, skal den straks vaskes med sæbe og vand. Effekten af ??leversvigt på dutasterids farmakokinetik er ikke undersøgt. Da dutasterid metaboliseres i vid udstrækning, og dets T½ er 3-5 uger, bruges lægemidlet med forsigtighed ved leversygdomme. 

Brug i kombination med tamsulosin. Ifølge 4-årige kliniske studier var forekomsten af ??hjertesvigt højere blandt patienter, der blev behandlet med Avodart-kombination med α-adrenerge blokkeere, hovedsageligt tamsulosin, sammenlignet med patienter, der ikke blev behandlet med denne kombination. I henhold til 2 undersøgelser var hjertesvigtfrekvensen lav (≤1%) og variabel inden for disse undersøgelser. Der var ingen ubalancer i forekomsten af ??kardiovaskulære bivirkninger i nogen af ??undersøgelserne. En årsagssammenhæng mellem brugen af ??Avodart (alene eller i kombination med α-adrenergiske blokkeringer) og forekomsten af ??hjertesvigt er ikke påvist. 
Effekt på prostataspecifikt antigen (PSA) og påvisning af prostatacancer
Før der påbegyndes behandling med dutasterid og periodisk under behandlingen, bør der foretages en digital rektalundersøgelse af patienten og andre undersøgelser for at påvise prostatacancer. 

PSA-koncentration er en vigtig komponent i en screeningsmetode til påvisning af prostatacancer. Avodart-behandling kan reducere niveauet af PSA i plasma med godartet prostatahyperplasi med ca. 50% efter 6 måneders behandling. Patienter, der behandles med Avodart, bør have et nyt baseline-PSA-niveau fastlagt efter 6 måneders behandling med lægemidlet. PSA-niveauer anbefales at kontrolleres regelmæssigt.

Enhver vedvarende stigning i PSA sammenlignet med minimumsværdierne under behandling med Avodart kan indikere tilstedeværelsen af ??prostatacancer (især kræft i høj grad af malignitet) eller manglende overholdelse af Avodart-regimet og skal undersøges omhyggeligt, selvom PSA-værdierne ligger inden for det normale område for mænd, som ikke blev behandlet med 5-a-reduktaseinhibitorer.
Anvendelsen af ??Avodart påvirker ikke brugen af ??PSA-niveauer til diagnose af prostatacancer efter fastlæggelse af dens nye basisværdi. I henhold til en 4-årig klinisk undersøgelse, der involverede patienter med en øget risiko for prostatacancer, er en stigning i PSA efter fastlæggelse af dens nye værdi (efter 6 måneders behandling) mere informativ (især for kræft i høj grad af malignitet) hos mænd behandlet med Avodart. sammenlignet med at tage en placebo. 

Det samlede serum PSA-niveau vender tilbage til baseline i 6 måneder efter seponering af behandlingen. Forholdet mellem fri PSA og total PSA forbliver konstant, selv under behandling med Avodart. Når man bruger procentdelen af ??fri PSA hos en patient, der tager Avodart til at diagnosticere prostatacancer, bør dobbeltværdien af ??fri PSA derfor ikke være. 

Fertilitet. En undersøgelse af virkningen af ??dutasterid i en dosis på 0,5 mg / dag på ejakulets egenskaber hos 27 sunde frivillige i 52 ugers behandling og 24 ugers opfølgning afslørede et fald i antallet af sædceller, ejakulat volumen og sædens bevægelighed med 23; 26 og 18% sammenlignet med ændringer i placebogruppen. Sædkoncentrationen og morfologien forblev uændret. Efter 24 ugers opfølgning forblev den gennemsnitlige procentdel af ændringer i det samlede sædantal i dutasterid-gruppen 23% under basislinien. Mens gennemsnitsværdierne for alle sædparametre i alle perioder forblev inden for normale grænser og ikke opfyldte visse kriterier for klinisk signifikante ændringer (30%), var der hos 2 patienter i dutasterid-gruppen, der blev observeret et fald i antallet af spermatozoer med mere end 90% sammenlignet med det indledende niveau i den 52. behandlingsuge og en delvis restaurering af deres antal efter 24 uger efterfølgende observation. Den kliniske betydning af effekten af ??dutasterid på sædkarakteristika for individuel patientens fertilitet er ukendt.

Under graviditet og amning

Dutasterid er kontraindiceret til brug hos kvinder. Brugen af ??dutasterid til behandling af kvinder er ikke undersøgt, da det ifølge prækliniske studier blev antydet, at et fald i niveauet af cirkulerende dihydrotestosteron kan føre til nedsat udvikling af de ydre kønsorganer i det mandlige foster.

børn

Brugen er kontraindiceret. Evnen til at påvirke reaktionshastigheden, når du kører køretøjer eller andre mekanismer. I betragtning af de farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber påvirker dutasterid ikke evnen til at køre en bil og andre mekanismer.

Interaktioner

Da dutasterid metaboliseres af CYP 3A4-isoenzymet, kan plasmaklasterasteridkoncentrationen stige i tilstedeværelsen af ??CYP 3A4-hæmmere, og dutasterid-clearance falder ved brug af verapamil (37%) og diltiazem (44%) med CYP 3A4-hæmmere. Imidlertid falder clearance af dutasterid ikke, når det bruges sammen med en anden calciumkanalantagonist, amlodipin. 

Et fald i clearance og en tilsvarende stigning i sværhedsgraden af ??virkningen af ??dutasterid i nærvær af CYP 3A4-hæmmere er ikke af stor klinisk betydning på grund af den brede række lægemiddelsikkerhed.

In vitro isoenzymer CYP 1A2, CYP 2C9, CYP2 C19 og CYP 2D6 deltager ikke i metabolismen af ??dutasterid hos mennesker, dutasterid hæmmer ikke enzymer i cytochrome P450-systemet hos mennesker, der er involveret i stofskifte af lægemidler. 
In vitro-undersøgelser har vist, at dutasterid ikke fortrænger warfarin, diazepam eller phenytoin fra dets associering med blodplasmaproteiner, ligesom disse komponenter ikke erstatter dutasterid. Interaktionen mellem dutasterid og tamsulosin, terazosin, warfarin, digoxin og colestyramin blev undersøgt. Der blev ikke påvist nogen klinisk signifikant interaktion.

Selvom der ikke er foretaget specifikke undersøgelser for at studere interaktionen med andre lægemidler, fik ca. 90% af alle patienter i kliniske studier af dutasterid anden samtidig behandling. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante bivirkninger ved samtidig anvendelse af dutasterid med antihyperlipidemiske lægemidler, ACE-hæmmere, ß-adrenerge blokke, calciumkanalblokkere, GCS, diuretika, NSAID'er, type V PDE-hæmmere og quinolon-antibiotika. 

Ifølge en undersøgelse af interaktionen mellem tamsulosin eller terazosin i kombination med Avodart i 2 uger blev der ikke påvist tegn på farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion.

Overdosis

I henhold til kliniske undersøgelser forårsagede en enkelt dosis dutasterid op til 40 mg / dag (80 gange den terapeutiske dosis) i 7 dage i frivillige ikke uønskede manifestationer under hensyntagen til sikkerheden ved deres anvendelse. I kliniske studier blev en dosis af dutasterid på 5 mg / dag anvendt i 6 måneder uden yderligere bivirkninger sammenlignet med brugen af ??dutasterid i en dosis på 0,5 mg / dag. 
Der er ingen specifik modgift, derfor i tilfælde af en mulig overdosis udføres symptomatisk behandling.